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新藥開發 唯快不破!恒瑞是如何做的?
[ 來源:醫藥魔方   發布日期:2019-11-06 10:15:06  責任編輯:  瀏覽次 ]

經過十多年“由仿到創”的布局,恒瑞的創新藥進入收獲期。今年5月獲批上市的卡瑞利珠單抗目前布局臨床試驗超過30多項,適應癥覆蓋廣泛;吡咯替尼“十年磨一劍”,是中國首個以臨床II期數據有條件上市批準的實體瘤新藥,并已在中美開展了15項臨床試驗。

 

恒瑞全球研發總裁張連山曾在多個場合強調“本土研發第一要新,第二要快!”。如果將研發總裁比喻為新藥研發的“智庫”,首席醫學官(CMO)則可視作親臨前線指揮作戰的“指揮官”。恒瑞臨床研究團隊目前超過1300人,有超過150項臨床試驗正由臨床團隊推進。恒瑞醫藥如何做到“又新又快”?首席醫學官或許最有發言權。

 

在10月31日由同寫意舉辦的“從同質化研發中脫穎而出:創新藥立項與臨床研發”分論壇上,恒瑞醫藥副總經理兼首席醫學官鄒建軍分享了加入恒瑞4年來的心路歷程。

 

從她的演講中不難看出,恒瑞在新藥研發領域取得的成果,既離不開從立項到落地的快速執行能力,也與團隊在不斷探索中汲取的寶貴經驗密不可分。

 

從立項到落地的“三步走”戰略——贏在執行

眾所周知,新藥開發是一個非常漫長的過程,很多人將立項看做新藥開發的第一步。鄒建軍認為,從立項到開發策略的制定,到最后的科學有效運營執行,是環環相扣的。

 

以恒瑞為例,在立項之前,該公司的管理層和科學家們就會仔細考量選擇做哪些靶點?聚焦哪些疾病領域(開發哪些適應癥)?疾病領域的市場前景如何?是通過自主開發還是從外部引進?

 

同時,立項前的綜合評估能夠指導開發策略。比如究竟是進行單藥開發還是聯合開發?是先選“大”適應癥還是先選“快”適應癥?中途遇到挫折時是繼續往下推進還是提前終止?對于像恒瑞這樣的國際化企業,在不同產品開發時,究竟是僅開發國內市場,還是國際化市場一起開發也是策略考量的重要因素之一。

 

再者,綜合評估(科學+臨床+商業)始終貫穿恒瑞產品開發整個過程,這或許與其他創新藥企業并沒有本質區別。在新藥江湖里,棋逢對手,唯快不破。恒瑞的秘訣是什么?

 

在鄒建軍看來,一方面歸功于恒瑞有一大批非常優秀的致力于早期發現以及轉化研究的科學家,研發出了很多很好的化合物;另一方面, 一旦這些化合物進入臨床開發階段, 其臨床試驗設計將是關鍵, 科學的、嚴謹的試驗設計加上團隊的高效執行,是恒瑞創新藥品種開發的關鍵秘訣。

 

以適應癥開發為例,恒瑞通常采用的是小適應癥“唯快不破”,大適應癥“通觀全局”的兩條腿走路策略。

 

比如大家熟悉的PD-1卡瑞利珠單抗采用的是“多線布局、穩中求進、內外兼修”策略,其首推適應癥是經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療,同時布局、探索大適應癥包括肝癌、肺癌、食管癌等,目前這3個適應癥都已經進入了CDE的優先審評目錄,有望均在明年獲批。

 

其他的品種,比如小分子非肽類促血小板生成素受體(TPOR)激動劑海曲泊帕的首推適應癥是重型再生障礙性貧血,同時布局的大適應癥包括特發性血小板減少性紫癜等;明星藥物阿帕替尼則采用以臨床需求為基點,運籌帷幄,全面布局的策略。

 

在探索與同道賽跑中積累經驗——瞻前顧后

正如羅馬不是一天建成的,恒瑞的新藥開發能力也不是驟然提升的,而是在不斷的探索中積累的寶貴經驗。以數以百計的靶點為例,恒瑞會將它們分為三類:前沿靶點、熱門靶點和成熟靶點。

 

對于成熟且成藥性高的靶點,恒瑞在早期開發中會進行一定比例的布局,旨在盡快上市盈利。比如2011年獲批上市的COX2抑制劑艾瑞昔布,2014年獲批上市的VEGFR2抑制劑阿帕替尼等。

 

另對于大家都在追蹤的全球熱門靶點/技術,像PD-1/PD-L1、HER2等靶點以及細胞治療、基因治療、雙特異性抗體等前沿救贖,恒瑞首先會評估其市場前景,再確定立項目標和開發策略。

 

而對那些處于較為前沿的靶點,恒瑞一直在努力探索?紤]到那些真正意義上具有first in class潛力的靶點往往存在較高風險,做好風險控制是恒瑞開發該類靶點的核心策略。

 

在靶點扎堆嚴重、仿制藥沖擊巨大的背景下,恒瑞在分子設計上尋求差異化,適應癥開發上聚焦中國特色疾病,根據自身發展需求進行BD引進產品,同時利用自身管線探索組合療法,并借助轉化醫學平臺助力新藥開發。

 

具體到新靶點/新機制,恒瑞采用外部合作、內部文獻調研跟蹤臨床進展及需求;同時結合臨床需求,探索藥物候選分子的適應癥并拓展及聯合用藥方案;并大力借助轉化醫學平臺,通過生物標記物的發現及驗證來支持精準醫療,進行聯合開發等,以提高臨床開發的成功率。

 

鄒建軍還提到,臨床開發充滿了不確定性和挑戰, 在臨床研發過程中,要做到“瞻前顧后”。這意味著既要不斷學習和借鑒同類藥成功的經驗,同時也要對失敗的臨床案例進行深度分析,才可能避開一些誤區。

 

值得一提的是,除了在腫瘤領域的布局,恒瑞還加大了在慢病領域的布局。其目前已經在慢病領域布局了10多種產品,慢病已成為該公司繼抗腫瘤、手術麻醉、造影劑之后的第四大主營板塊。

 

恒瑞甚至在今年4月份宣布,將以慢病用藥為突破口進軍藥品零售市場,并制定了未來3年銷售隊伍 3000 人、銷售額20億元的規劃。

 

除了自主研發,恒瑞醫藥近年也加大了外部合作的力度。比如今年6月,恒瑞從美國Mycovia公司復發性外陰陰道念珠菌病、侵襲性真菌感染和甲真菌病等疾病治療的專利先導化合物,彌補恒瑞在該領域的空白。此前在2016年,恒瑞還通過引進溶瘤病毒SHROBP-301,建立了溶瘤病毒平臺技術。

 

恒瑞醫藥已經在美國的新澤西、波士頓以及澳洲的悉尼設立了海外研發中心,并開展了卡瑞利珠+阿帕替尼、SHR3680的III期以及SHR-1314、SHR0302的II期海外臨床研究。

 

在合作方面,除了“引進來”,恒瑞還堅定“走出去”的五大策略。該公司已將SHR0302、SHR1459授權給海外企業;并與MD Anderson、PROVIDENCE、Yale Memorial Sloan Kettering等海外學術機構合作達成合作;同時投資了專注自身免疫疾病臨床開發的瑞石生物醫藥。

 

在演講的最后,鄒建軍表示,臨床研發漫漫長路,充滿挑戰,但也會有成就感,需要每一位醫藥人繼續潛心篤志,砥礪前行。


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